摘要

卵巢子宮內膜樣（ENOC）是卵巢癌重要的亞型之一，其占比為10~15.8%，與子宮內膜異位癥和林奇綜合征有關。ENOC的形態學異質性較高，預后差異也較大。ENOC與子宮內膜樣癌（EEC）在分子特征和組織學上有許多相似之處。分子分型目前在子宮內膜癌中的應用已經日趨成熟，其在卵巢癌和子宮內膜、卵巢原發性雙癌中亦有一些應用探索。

背景

卵巢癌是全球女性新發和死亡數量排名第八的癌種，也是中國女性新發數量排名第十、死亡數量排名第九的癌種。2020年，卵巢癌在國內新發55,342例，死亡37,519例，是婦科腫瘤患者死亡的主要原因之一。

上皮性卵巢癌（EOC）是最常見的卵巢癌類型，又分為高級別漿液性癌（HGSOC）、低級別漿液性癌（LGSOC）、ENOC、透明細胞癌（OCCC）、黏液性癌（MOC）等。ENOC占EOC的10~15.8%，與HGSOC相比，患有ENOC的女性平均年輕6歲（更常見的是絕經前），約四分之一的ENOC伴有同步子宮內膜癌。據估計，84~95%的ENOC病例為G1和G2，G3占5~16%。雖然70%以上的ENOC是早期（FIGO I/II），然而部分ENOC患者預后仍較差。

ENOC形態學異質性較高，常見的分子學變化影響WNT/β-Catenin通路（CTNNB1突變，53%），PI3K通路（PIK3CA，40%；PTEN，17%），MAPK通路（KRAS，33%），和SWI/SNF復合體（ARID1A，30%）。

發病原因

子宮內膜異位癥：約25~80%的ENOC患者同時患有子宮內膜異位癥，與沒有子宮內膜異位癥的健康女性相比，子宮內膜異位癥患者發生ENOC的風險高2.32倍。

遺傳性腫瘤：約7%~18%的ENOC存在dMMR，可能與林奇綜合征相關。ENOC中BRCA1/2基因突變不常見。

近年來，女性生殖道內微生物群的生態失調被認為與子宮內膜癌和卵巢癌的發病機制有關，一些特定的致癌病原體已被發現有助于癌癥的發展。已經表明，微環境的失調和突變的積累是子宮內膜樣卵巢癌進展的刺激因素。

ENOC的潛在致癌機制：脫落的子宮內膜細胞可能逆行遷移到卵巢中，這可能是ENOC的促進因素。隨著微環境生態失調和突變負荷的積累，脫落的子宮內膜細胞和卵巢上皮細胞可能逐漸演變為非典型細胞，并進一步轉變為癌。

治療方案

對于G1患者，鼓勵對IA/IB期患者進行觀察，IC期患者可選擇觀察或靜脈注射鉑類化療，II-IV期患者考慮在手術后接受全身輔助化療。對于腫瘤ER/PR高表達的患者，可以選擇使用激素治療。

對于G2/3患者，治療建議與HGSOC相同，采用術后鉑類和紫杉醇化療為一線治療。II-IV期鉑敏感患者考慮一線化療后的PARP抑制劑維持治療。

預后因素

影響預后的主要因素有：絕經狀態、FIGO分期、組織學分級、是否行淋巴結切除術、腹水細胞學和激素受體表達等。

OS、DSS和PFS在不同FIGO分期和有無腫瘤殘留的患者之間有顯著差異（上圖僅顯示了DSS）。

早期和無腫瘤殘留患者的結局更有利（P<0.001，圖A、B）。

組織學分級預后價值顯著（P<0.001，圖C），G3患者預后更差。然而，當僅限于早期（IIA和之前）患者時，組織學分級不再具有預后意義（P=0.538，圖D）。

一些生物標志物在ENOC中亦有預后價值，PR和/或ER的高表達為有利的預后因素。ARID1A，β-Catenin、TP53等可與常規臨床和組織學因素一起使用，以預測ENOC患者的預后。

生物標志物

雖然錯配修復缺陷腫瘤在卵巢癌整體中的占比并不高，但在子宮內膜樣癌中的占比高達13.8%。NCCN指南推薦所有卵巢子宮內膜樣癌患者檢測MSI/MMR。

dMMR的ENOC常表現出顯著的TILs，和MMR蛋白缺失（上圖MLH1和PMS2缺失，下圖為MSH2和MSH6缺失）

PARP抑制劑卵巢癌臨床研究中納入的大部分組織學亞型為HGSOC，其次為高級別ENOC；另有少部分混合癌、OCCC和未分化癌。LGSOC和低級別ENOC基本未被納入臨床研究中，而黏液性癌常被放入排除標準。NCCN指南推薦II-IV期G2/3卵巢子宮內膜樣癌患者檢測BRCA1/2基因。如果BRCA1/2基因未突變，HRD狀態可能可以提供PARP抑制劑獲益的信息。

分子分型在卵巢子宮內膜樣癌中的研究

子宮內膜癌的分子分型已成為指導個體治療和臨床試驗中病例分層的常規工具。ENOC和EEC在分子特征和組織學上有許多相似之處，并且具有相似的突變類型，而與HGSOC有差異。下表為歐美的一些分型研究結果。

分子分型 比例 特征&預后

來自加拿大和歐洲的四個國家、九個中心共納入604例原發性卵巢子宮內膜樣癌病例。不同中心分別采用NGS和Sanger測序檢測POLE基因核酸外切酶結構域，采用IHC檢測MMR和p53蛋白。共有511例ENOC完成分子分型，其中3.5%的病例為POLE mut型，13.7%為MMRd型，9.6%為p53abn型，73.2%為NSMP型。與EEC相比，ENOC中POLE mut，MMRd和p53abn病例的頻率均較低，而NSMP型要多得多。

分型方法和結果

生物標志物和臨床病理特征

ENOC與EC、EEC分子亞型的比較

無論OS、DSS還是PFS，各分子亞型均顯示出不同的預后（P<0.001），生存期與EC觀察到的相似。在隨訪期中，POLE mut型的中位OS未達到，NSMP型為18.1年，MMRd型為12.3年，p53abn型為4.7年?；谀壳把芯繑祿l現子宮內膜癌的分子分型預后分層可能同樣適用于卵巢子宮內膜樣癌。

ENOC分子分型與預后的關系

分子分型在原發性雙癌中的研究

子宮內膜癌和卵巢癌并存是一種相對少見但并不罕見的現象，約10％的卵巢癌患者及5%的子宮內膜癌患者可能存在這種情況?；颊咭话爿^年輕（中位發病年齡50多歲），部分高BMI，約30%~50%的患者為絕經前，其中有一部分從未懷孕。常見的首發癥狀是不規則子宮出血（30%）、絕經后出血（26.7%）、腹部腫塊（16.7%）和腹痛（26.7%）。子宮內膜樣腺癌是最常見的組織學類型；患者一般預后良好。目前區分原發性雙癌和轉移癌主要依據Scully制定的組織病理學標準。

回顧性多中心研究，比較了子宮內膜和卵巢雙原發癌（SEO，n=50），子宮內膜癌伴同步卵巢轉移（MDEN，n=19）和卵巢癌伴同步子宮內膜轉移（MDOC，n=20）。在92% （46/50）的SEO中，子宮內膜癌和卵巢癌至少共享一個體細胞突變，克隆性指數高于0.95，支持克隆起源。SEO有著更高頻的CTNNB1和PTEN基因突變，和更低頻的TP53基因突變。41例SEO組織學一致，9例不一致，其中4例沒有共同突變，表明非克隆起源。

SEO、MDEN、MDOV中的體細胞突變

（對于每個病例，子宮內膜癌突變顯示在左列，卵巢癌突變顯示在右列，共享突變為橙色）

將SEO亞組的突變譜與TCGA子宮內膜癌突變譜進行比較：（a）隊列中的子宮內膜樣癌（n=32）與TCGA數據集中的子宮內膜樣癌（n=193）進行比較；（b）隊列中的非子宮內膜樣癌（n=18）與TCGA數據集中的漿液性癌（n=43）進行比較。一致性均較高，暗示了SEO的子宮內膜起源。

SEO亞組的突變譜與TCGA子宮內膜癌突變譜的比較

采用ProMisE的分型方法進行分類，確定了具有顯著預后差異的四個亞型。SEO與MDEN和MDOC相比，結局更好（下圖左）。TP53 mut（下圖中）和子宮-卵巢外疾?。ㄏ聢D右）是獨立的預后不良因子。

KM曲線顯示病例的DSS

總結

ENOC是卵巢癌的重要亞型之一，與子宮內膜癌類似，ENOC的預后存在較大的異質性。分子分型在ENOC中的研究已有一些報道，《WHO腫瘤分類第5版：女性生殖系統腫瘤》中也已提及在卵巢癌中的這一應用。SEO的診斷目前依舊存在挑戰，NGS技術、分子分型將幫助進一步明確診斷。

飛朔生物的子宮內膜癌分子分型采用高通量測序的方法，全面檢測指南推薦的分型標志物和輔助分型因子，對子宮內膜癌患者的預后、輔助治療、免疫治療、激素治療和遺傳風險均有提示作用。飛朔致力于為腫瘤個體化精準醫學檢測提供最具創新性的產品和服務，并持續更新現有產品。

參考文獻

[1] IARC 2020年全球最新癌癥負擔數據

[2] Front Oncol. 2021 Jun 3;11:668151.

[3] WHO腫瘤分類第5版：女性生殖系統腫瘤

[4] NCCN卵巢癌診療指南2023 v1

[5] Clin Cancer Res. 2020 Oct 15;26(20):5400-5410.

[6] Am J Surg Pathol. 2012 Feb;36(2):163-72.

[7] Histopathology. 2016 Aug;69(2):288-97.

[8] Cureus. 2020 Jul 13;12(7):e9163.

[9] Arch Gynecol Obstet. 2012 Mar;285(3):817-21.

[10] Int J Cancer. 2020 Jul 15;147(2):478-489.

[11] Gynecol Oncol. 2004 Aug;94(2):456-62.

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